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1922年底肖洛霍大来到莫斯科。他干过搬运工、杂工和文书。1924年，杂志上登出肖洛霍夫的短篇小说，后来这些作品被集结成册，收录在作品集《顿河故事》和《浅蓝的草原》(1926年)中。

肖洛霍夫早期作品的主题是顿河地区的国内战争、残酷的阶级斗争和人在农村社会发展中的地位。这些短篇小说成为20年代前期苏联文学引人注目的现象。小说《共和国革命军事委员会主席》(1925年)、《别人的血》(1926年)和《蛀孔》(1926年)表现了作者在尖锐的社会和日常冲突中揭示现实真相和深入把握人物内心活动的能力，以及竭力将情感世界与现实生活融为一体的特点。

１９２４年肖洛霍夫丹返回顿河的维奥申斯拉亚镇，并在那里长期居住。他开始写作《静静的顿河》（１９２８年－１９４０年）这部位作家带来世界声誉的小说。该作品描写了一次世界大战和国内战争时期顿河流域哥萨克人的生活。着力展现了民族和个人在革命中的命运。《静静的顿河》在实践上跨越了俄罗斯最重要的十年（１９１２－１９２２年），《被开垦的处女地》（１９３２－１９６０年）则讲述了发生在１９３０年的故事，反映了革命给农民生活带来的转折。

卫国战争时期，肖洛霍夫当上了一名战地记者。在战争的头几个月，他的《顿河上》、《在南方》和《哥萨克人》等随笔就见诸期刊或单独发表。短篇小说《仇恨的科学》（１９４２年）声名远播。１９４３年－１９４４年开始登载小说《他们为祖国而战》（１９６９年发行了新版本）的章节。

力求史诗般的再现民族命运是肖洛霍夫的天生才能。人民在卫国战争中的功勋也决定了为完成的小说《他们为祖国而战》的情节构成和情绪风格。和平但不失紧张的劳动生活，战士们短暂的喘息和突如其来的战斗，这两种反差极大的画面交替出现，作家得以再现作战民众的统一面貌。

短篇小说《一个人的遭遇》(1956—1957年)是文坛令人瞩目的大事。小说讲述了战争给个人生活带来的悲剧故事，这场战争同时是对民族、国家和个人的历史考验。作者只从安德烈·索科洛夫的生活中截取了可能使人了解与悲剧事件相关的人物命运的片断。作家通过这一片断表现了人与战争的关系，以及和平与法西斯的水火不相容。这个复杂的、具有历史寓意的核心思想也决定了小说的诗体风格。小说的几大“主题形象”(作者的经历——主人公的际遇——人在战争中的命运等等)清晰地跃然纸上，第一人称主人公和第三人称叙述者作者的心声自然流畅地转换。安在烈·索科洛夫的遭遇不仅反映了战争的极大罪恶，还阐释了一个贯穿小说的乐观的主题——对善良、人性和建立功勋的信念。

战后，肖洛霍夫发表了一系列政论文章：《祖匡颂》、《战斗在继续》(1948年)、《光明与黑暗》(1941年)、《刽子手无法避开人民的法庭!》(1950年)等，麦达了反对持冷战思想的人的观点。

在肖洛霍夫的理解中，文学与生活的联系首先是作家与人民的联系。他在第二届作家代表大会上说，书本是“折磨人的东西”。他在演说中多次重复的观点是，作家应当学会讲真话，无论它有多么残酷，评价艺术作品时应首先从历史真实的观支出发。肖洛霍夫认为，只有服务于人民利益的艺术才有生存权。米哈伊尔·肖洛霍夫的创作受到了应有的评价。他的作品被列入俄罗斯经典文学名著当之无愧。

米哈伊尔·肖洛霍夫多次受到苏联政府表彰。１９４１年他获得斯大林文学奖。１９４５年因战斗功勋被授予荣誉勋章。１９５５年获列宁勋章，两次荣膺社会主义劳动英雄称号(1967年和1980年)。肖洛霍夫还曾担任最高苏维埃代表、苏联科学院院士和苏联作家协会主席团成员。